抑制HPV传播的第一个分子靶标

国外医学报道：宾夕法尼亚州医学院（Penn State）的研究人员找到了第一个靶向致癌的人类乳突状瘤病毒（HPV）感染的分子治疗方法。   

“我们的结果暗示针对HPV中编码一对特殊蛋白的RNA的疗法或许能使促进分子复制和宫颈癌发生的一条链断裂，”Penn State医学院病理学、生物化学和分子生物学教授Gary Clawson博士说。“此前一直没有找到治疗HPV感染或相关的乳突狀瘤病毒感染的高效且专一的分子治疗法。”   

这项题为“利用针对HPV11 E6/E7 RNA的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）抑制乳头状瘤恶化”（ The Inhibition of papilloma progression by antisense oligonucleaotides targeted to HPV11 E6/E7 RNA）的文章发表在2004年7月1日的Gene Therapy的网络版上。   
HPV是常见的传染性病病因之一。各种类型的HPV能造成生殖器和planter warts迅速扩大的损伤，许多HPV是宫颈上皮细胞肉瘤（宫颈癌前体）的高危因子。据美国卫生与人类服务部的资料，有2000万美国人已经感染了HPV。   

HPV感染的细胞需要不断产生E6和E7两种蛋白，这两种蛋白根据RNA模板的指令生产出来。Clawson和他的研究组推测如果破坏掉E6和E7蛋白生产所需的RNAs，这种病毒就不能在引起细胞的增殖。

“E6和E7在病毒征服细胞生长控制途径所扮演的重要角色，使之成为好的靶标”Clawson说。“我们用两种不同的物质靶向E6和E7蛋白，来观察它们是否能终止HPV造成的破坏。”

Clawson的研究组首次运用筛选文库的方法进行研究，也就是筛选RNA上的结合位点。他们鉴别了HPV11和HPV16（与宫颈上皮细胞肉瘤和癌症相关的一种高危HPV类型）的E6和Ed7 RNA结合的位点。尽管困难，Clawson的筛库过程能够有效地确定HPV16和HPV11结合的位点。   

接着，他们用针对HPV11结合位点的反义寡核苷酸407，和脱氧核酶（DNAzyme）这两种机体用于降解无用RNA的小片断DNA与HPV11结合，防止生成更多的蛋白质。一个动物模型中——用HPV11感染的人类包皮移植到免疫缺陷小鼠上——检验这两种物质。11只用ASO407治疗的移植小鼠中，有5只根除了这种病毒——7例小乳头状瘤4例转为阴性，4例大乳头状瘤（larger papillomas）有1例转为阴性。   

“如果以此来计算治愈率，那么这个比率比得上甚至超过目前使用的咪喹莫特（imiquimod）和其它治疗方法的治愈率，”Clawson说。这个结果表明ASO407可能在治疗早期HPV相关损伤中有很好的临床疗效。DNAzyme的效果比ASO407差，其治愈率为十分之三——它们治疗更严重的损伤时，效果非常有限。

“我们对HPV和癌症之间的关系有了进一步了解，但在治疗HPV引起的损伤方面几乎没有什么进展，”Clawson说。“在这项研究中，我们成功设计并检测靶向编码E6和E7蛋白的RNA的试剂。或许这会导致产生一些可选的、能抑制HPV损伤继续恶化的治疗药物。