HPV与宫颈癌

HPV与宫颈癌

I、HPV病毒

（一） 型别和分布

　　HPV为英文Human Papilloma Virus的首字母缩写，中文名为人乳头状病毒，是微小的双链环状DNA病毒，在人和动物中分布广泛，有高度特异性，种间通常不存在交叉感染。病毒颗粒直径约50-55nm，无包膜，分子量为5000kD，包壳为由72个壳微粒组成对称偏斜的20面体，中间是含有8kbp的双链环状DNA。HPV可长时间耐受干燥，在-20E甘油中至少可存活2～5个月，在空气中可存活10+小时。

　　目前根据DNA同源性将HPV分为100多种亚型，约35种型别与生殖道感染有关，约20种型别与癌症相关，与宫颈癌相关的高危型HPV主要有13种：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68；与宫颈癌相关的低危型有6，11，40，42，43，44等，他们主要与生殖道湿疣有关。通常不同型别的HPV可在不同部位产生不同类型的损害。来自世界范围的子宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16和18型感染率最高，在检出的所有型别中，HPV16占50％，HPV18占14％，HPV45占8％，HPV31占5％，其他型别的HPV占23％。HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异。但是，有些HPV型别的感染有地区差异，如HPV45型在非洲西部很常见，而HPV39和59型仅在美洲的中部和南部出现，在HPV52，58则在中国妇女中检出率较高。

（二）感染人群

　　HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。HPV感染主要通过性生活传播，但目前证实口腔、粘膜、皮肤等部位均能找到HPV病毒，所以不能排除其它途径的传播，通常HPV感染是没有症状的。在大多数国家，HPV感染非常常见。全世界妇女中，每年约有10－15％的新病例。年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染的高峰年龄在18—28岁。对于性行为活跃的妇女，宫颈感染至少一种HPV的终生累积概率非常高，可高达80％。虽然大部分妇女HPV感染期比较短，一般9－16个月左右便可消失，但仍有大约10－15％的35岁以上的妇女有持续感染的状态。而持续的感染HPV的妇女有更高的患宫颈癌的风险。研究发现随着年龄的增长宫颈HPV的感染率明显下降，而且这一点并不依赖于妇女的性行为方面的因素，可能与免疫功能抑制或清除HPV感染有关。相反，宫颈癌的发病率却随着年龄的增长而增高，三者之间的关系如表三。
表三：HPV现患率与宫颈癌发病率的关系

　　
（NCI SEER 数据，1990－94；Melkert et al。，1993。 int J Cancer 53：919）


II、HPV与宫颈癌的关系

（1）宫颈癌病因学研究进展:

　　19世纪40年代，意大利医生Regoni Stern 从死亡登记资料分析中发现，患宫颈癌的妇女大多数为已婚妇女，未婚者很少，而修女几乎不患宫颈癌。他最早提出了性行为与宫颈癌的发生可能有关。

　　虽然科学家很早就怀疑宫颈癌与某些感染因子有关，但长期以来多国科学家的大量研究工作都不能锁定病因。20世纪六七十年代，人们将主要的目光投向单纯疱疹病毒(HSV)II型，但流行病学调查却不支持HSV与宫颈癌相关；而其他的因子如巨细胞病毒、EB病毒、衣原体等至今未能发现有力的证据。

　　1977年，美国科学家Lavertry在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒(HPV)颗粒，Zur Hausen等据此提出了HPV与宫颈癌发病可能有关的假设。此后国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究并获取了许多证据。

　　1989年左右，Johns Hopkins 大学教授Keerti Shah和他的同事经过多年的大规模流行病学研究，发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。

　　经过科学家们的大量研究，流行病学资料结合实验室的证据都强有力地支持HPV感染与子宫颈癌之间的因果关系，其相对危险度或危险度比值高达250。HPV感染是宫颈癌的主要流行因素，HPV与宫颈癌高度相关、HPV感染是宫颈癌发生的必要条件成为普遍接受的观点。

　　到1995年WHO和IARC正式将HPV感染确认为宫颈癌的病因。
（2）HPV是引起宫颈癌的主要因素，表现在：

　　99.7％的宫颈癌患者中可以检测到不同型别的HPV DNA，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。

　　流行病学研究显示HPV感染发展至CIN和宫颈癌的证据，显示HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。

　　HPV感染与宫颈癌的发生有时序关系，符合生物学现象。
（3）HPV感染在宫颈癌疾病自然史中的作用

　　HPV感染通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关肿瘤期。宫颈癌有一系列的癌前病变，人们将能发展到浸润癌的宫颈病变称为宫颈不典型增生，在细胞学上称为鳞状上皮内病变（SIL，squamous intraepithelial lesion）；病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN，cervical intraepithelial neoplasia）。并不是所有的HPV感染者和CIN都会发展为癌，这主要取决于三方面因素：病毒因素、宿主因素和环境协同因素。病毒因素主要看HPV的型别。在宫颈低度病变的妇女中，高危型HPV感染阳性的妇女宫颈癌病变的发展的危险性大于低危型HPV感染或HPV阴性的妇女，除病毒的型别外，体内HPV DNA含量水平与宫颈病变进展呈正相关。此外HPV首次感染时间也很重要，因为细胞核不典型增生的程度随病毒的持续感染加重。与宫颈病变进展相关的最重要的宿主因素是免疫功能，其次还有产次、激素和营养状况等。影响宫颈病变进展的环境协同因子与宫颈癌的危险因素基本一致，同时感染其它性传播病原体如衣原体等也影响了病变进展的危险性。（见下图）

(4)HPV的致病机理

　　HPV6/11型感染鳞状上皮后，首先潜伏于基底细胞，其DNA作为独立的外源性染色体游离于宿主的细胞核内，但复制受到限制。随着基底细胞的分化成熟上移至表皮中浅层，解除了对病毒的抑制，于是发生了复制性感染。病毒在细胞内大量复制使细胞核增大，细胞变性引起线粒体肿胀、破坏或糖原溶解消失，形成空泡细胞，最终导致细胞死亡。这种有病毒寄生、繁殖的上皮细胞并不发生恶性变。因病毒能完整地复制，故应用免疫组化技术在HPV感染的良性病变中通常可检出病毒核壳蛋白（HPV-Ag）。

　　HPV16/18型感染上皮后，其DNA则可能整合而使细胞基因发生突变，细胞异型性更为显著，不典型增生的程度加重，范围向表皮中浅层扩展，当累及表皮全层时便转变为原位癌，并可进一步发展为浸润癌。由于无病毒复制，所以大多数高度不典型病变和几乎所有浸润癌的病变组织检不出HPV-Ag。

　　HPV基因组DNA在宫颈癌细胞中大多以整合状态存在，并在转化蛋白E6和E7中大量表达，而E6和E7蛋白能抑制P53和PRb的功能，使宫颈细胞失去抑制癌变的功能，使细胞分化失调，产生突变、发展为癌前病变，继而发生宫颈癌（见下图）。大多数HPV感染者都可以自发清除其感染的HPV，而不会出现任何继发病症，只有持续性HPV感染才与宫颈病变密切相关。同时有研究发现，感染了HPV的CIN(子宫颈上皮内肿瘤)和宫颈癌患者体内，普遍存在对HPV的低免疫状态。
   

（5）宫颈癌的筛查

　　国内外医学实践证实，宫颈癌是感染性疾病，是可预防的疾病，也是世界目前唯一可以早期发现并治愈的癌症！宫颈癌防治的关键在早期筛查。

　　从临床提示，从HPV的持续感染到一般的宫颈癌前病变并最终发展成宫颈癌需要数年时间。因此，必须采取适当的预防和筛查措施，才能够组织宫颈癌的发生，并有望最终根治。

A、筛查对象：
　　任何有三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女均为筛查对象。高危妇女人群定义为有多个性伴侣、性生活过早、HIV/HPV感染、免疫功能低下、卫生条件差/性保健知识缺乏的妇女。某些情况下不需要进行子宫筛查，如因其他良性疾病切除子宫。
B、起始年龄：
　　在我国经济发达地区为25－30岁；经济欠发达地区为35－40岁。对于高危妇女人群，筛查起始年龄应适当提前。

C、终止年龄：
　　65岁后患子宫颈癌的危险性极低，故一般不主张对65岁以上的妇女进行子宫颈癌筛查。

D、筛查间隔：
　　每年一次细胞学筛查，连续二次均为正常者，可适当延长筛查间隔时间至3年查一次。若连续2次HPV和细胞学筛查均为正常者，可延长筛查间隔时间至5－8年。由于癌前病变发展为子宫颈癌通常进展缓慢，因此延长筛查间隔仍可能显著降低子宫颈癌的发病率和死亡率。每3年进行一次筛查与每年一次筛查具有同等效用。甚至每10年筛查一次或者一生中仅筛查一次也可大大降低发病率。因此，筛查方案的重点应放在那些高危妇女人群中，而不是放在筛查次数上。高危妇女人群，筛查间隔时间应较短，最好每年筛查一次。

E、筛查方案：
　　根据《中国癌症预防与控制规划纲要（2004-2010）》推荐，一般可以选择下面两种筛查方案。

a、一般筛查方案

b、最佳筛查方案

友情提示：如发现感染尖锐湿疣，应该及早到医院确诊，采用合理的方法进行治疗。
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